Nacido en Los Ángeles, estudió dirección y composición con Ingolf Dahl en la Universidad del Sur de California y, de joven músico, trabajó con artistas como Igor Stravinsky y Aaron Copland. A mediados de sus 20 años, se convirtió en Asistente director de orquesta-y más tarde en Principal Invitado director de orquesta-de la Orquesta Sinfónica de Boston. Posteriormente fue Director Musical de la Filarmónica de Buffalo, Principal Invitado director de orquesta de la Filarmónica de Los Ángeles y Principal director de orquesta de la Orquesta Sinfónica de Londres. 

En 1987, cofundó la New World Symphony, una academia orquestal de posgrado en Miami Beach dedicada a preparar a jóvenes músicos de diversas procedencias para desempeñar funciones de liderazgo en la música clásica. Ha trabajado con más de 1.200 becarios de la NWS, muchos de los cuales han desarrollado importantes carreras musicales. 

Tilson Thomas se convirtió en Director Musical de la Sinfónica de San Francisco en 1995, iniciando un periodo de importante crecimiento y mayor reconocimiento internacional para la orquesta, que defendía a compositores contemporáneos y estadounidenses junto a los maestros clásicos. 

Su discografía incluye más de 120 grabaciones, y su trabajo televisivo incluye series para la BBC y la PBS, los Conciertos para Jóvenes de la Filarmónica de Nueva York y numerosas actuaciones televisadas. Su reportaje "Michael Tilson Thomas: Where Now Is" se emitió en la serie American Masters de PBS en otoño del 2020. 

A lo largo de su carrera, ha sido un compositor activo, con obras importantes como From the Diary of Anne Frank, estrenada con la narradora Audrey Hepburn, y Meditations on Rilke. Ambas aparecen en la reciente grabación de su música por SFS Media, ganadora de un premio Grammy. En el 2023, Yuja Wang y Teddy Abrams publicaron una grabación en DG que incluía You Come Here Often? de Tilson Thomas, ganadora del Premio Grammy 2023 al Mejor Solo Instrumental Clásico. 

Es Officier de l'Ordre des Arts et des Lettres de Francia, miembro de las Academias Estadounidenses de las Artes y las Ciencias y de las Artes y las Letras, galardonado con la Medalla Nacional de las Artes y Kennedy Center Honoree 2019. 

En el 2024 se publicaron tres importantes proyectos discográficos para celebrar su 80 cumpleaños: GRACE: The Music of Michael Tilson Thomas, una caja de cuatro discos con las composiciones de Tilson Thomas en Pentatone; The Complete Columbia, CBS, and RCA Recordings en Sony Classical; y the Complete Deutsche Grammophon & Argo Recordings en DG Eloquence.