Peterman fue Brenda Sparks en la comedia Young Sheldon, número 1 de la CBS. Interpretó a Bonnie Wheeler en la comedia Baby Daddy, número 1 de ABC Family, que ganó un People's Choice Award. Peterman es conocida por su papel protagonista como Barbra Jean en la exitosa serie Reba. También actuó junto a Ed Asner y fue productora ejecutiva de Working Class para CMT. Participó como actriz invitada en Retired at 35, Surviving Suburbia, Rita Rocks, Just Shoot Me, Cedric, Living in Abandon, The Pitts y American Dad. También se la puede ver en Disney's Sydney to the Max. Ha sido invitada con frecuencia como copresentadora en Access Live y Daily POP. Su primer especial de comedia televisado, Melissa Peterman: Am I the Only One?, se emitió en CMT, y también protagonizó Dusty Peacock, una serie en línea creada para crackle.com.

Peterman ha presentado varios programas de concursos, como Punchline, de Fox, cuatro temporadas de The Singing Bee, de CMT, el reality de humor Dancing Fools, de ABC Family, y el concurso Bet on Your Baby, de ABC. Participó en el exitoso programa de Food Network Worst Cooks in America: Celebrity Edition. Creó, produjo y coprotagonizó el programa piloto Valerie's Hot Dish para Food Network con Valerie Bertinelli y Nicole Sullivan. Fue invitada habitual en el éxito de Fox 25 Words or Less.

Debutó en el largometraje como la prostituta número 2 en Fargo, la película de los hermanos Coen ganadora de un Oscar. Otras de sus películas son 40 Is the New Dead, Here Comes the Boom y Dirty Politics. Ha actuado con Reba McEntire, Kelly Clarkson, George Strait y Lee Ann Womack.

Invitada de la Asociación Filarmónica de Los Ángeles desde hace mucho tiempo, Peterman ha presentado The Sound of Music Sing-A-Long en el Hollywood Bowl desde 2004. También presenta el Holiday Sing-Along anual en el Walt Disney Concert Hall.

Peterman está comprometido con muchas organizaciones benéficas, entre ellas Muhammad Ali's Celebrity Fight Night, Habitat for Humanity, la Cruz Roja y la compañía teatral sin ánimo de lucro Buzzworks.

Sigue a Melissa Peterman en X en @Followtheblonde y en Instagram en @melissapeterman.